2 討論
2.1 本例患者的診斷 瓜氨酸血癥是常染色體隱性遺傳病，2018年納入了中國第一批罕見病名錄，根據分子發病機制可分為Ⅰ型和Ⅱ型，CTLN1由ASS1基因突變導致，CTLN2是由于編碼希特林蛋白（Citrin）的SLC25A13基因突變，又稱希特林缺陷癥。
ASS1基因位于染色體9q34.1，全長56kb，共包含16個外顯子，3～16為編碼外顯子，共編碼412個氨基酸，是惟一功能性基因，其突變導致瓜氨酸無法轉化成精氨基琥珀酸鹽，瓜氨酸在體內異常累積而致病。現已發現有超過90余種ASS1基因突變與CTLN1有關，以錯義突變為主［4］。CTLN1根據臨床特點分為4型：（1）急性新生兒型（經典型）。（2）遲發輕型（非經典型）。（3）無癥狀型。（4）妊娠相關型［1］。本例患者的代謝遺傳病相關測序分析結果顯示，ASS1基因有2個雜合突變。因此，本例患者應屬于妊娠相關型CTLN1。
CTLN1影響尿素循環，表現為血液、尿液瓜氨酸水平升高及高血氨癥，多見于新生兒［5］，與遺傳、環境因素，飲食，診治等相關［6-7］。通常新生兒出生數天內發病，表現為嗜睡、喂養困難、呼吸急促；若未能及時干預，可繼發顱內壓升高，出現肌張力改變、痙攣、癲癇、卒中表現，未干預新生兒最長存活時間為17
d。遲發型可發生于任何年齡，其發病機制仍不清楚，病情進展迅速，發病后立刻出現嗜睡、劇烈頭痛、抽搐、智力障礙等神經精神癥狀［1］。部分學者認為，肝功能衰竭可能是遲發型CTLN1的首發癥狀。本例患者GC-MS有機酸結果回報尿標本提示多種有機酸增高；血標本提示瓜氨酸、鳥氨酸偏高，證實其尿素循環障礙。
妊娠相關型CTLN1患者在妊娠期或產后出現嚴重的高氨血癥，甚至昏迷死亡，該患者癥狀相與之符。需要注意的是，CTLN1應與圍產期精神心理疾病進行鑒別［7］。一項多中心研究發現，在15例攜帶致病基因的患者中，4例患者為妊娠期或產褥期發作，表現為精神癥狀［6］。致病基因攜帶者妊娠、產后可持續無癥狀［6，8］，也可急性發作，與其攜帶不同基因突變致病性不同有關。有部分學者認為，產褥期急性發作可能與妊娠中健康胎兒能降低血氨有關。
2.2 本例患者為何妊娠期才有明顯癥狀
該患者出生至今無明顯癥狀，可能與低蛋白飲食有關，且基因有2個雜合突變，一個位點致病性明確，另一個位點臨床意義未明。純合子基因型會使ASS酶活性功能喪失，導致高血氨癥、甚至昏迷死亡［9］。其癥狀嚴重程度與ASS酶活性缺乏的程度相一致，因該患者及父母未能進行ASS酶活性檢測，暫不能推斷其ASS酶活性缺乏程度。許多患者是復合雜合子基因型，診斷時所處環境和治療不同，所以，基因型與表型的關系通常難以證明［9］。患者此次妊娠才有明顯癥狀，因此，該患者基因型可能為雜合子，且ASS酶有一定活性。
患者妊娠5周開始出現妊娠反應合并甲狀腺功能亢進［10］。入院前2d未進食，蛋白質分解增加，入院后禁食水補液（含氨基酸），均導致體內氨基酸增加，含氮廢物水平超過ASS酶的最大清除能力，血氨進一步增高，可能導致患者發病及病情進展。
2.3 本例患者確定診斷的難點
妊娠、產褥期的遺傳代謝病在診斷上有很大難度，遺傳代謝病常見于嬰幼兒。神經精神癥狀是該病診斷的關鍵，患者妊娠早期入院，嘔吐伴有神經精神癥狀，首先考慮是否為Wernicke腦病、肝性腦病、心理疾病［8，11］或其他腦部病變。給予禁食水補液治療，補充維生素B6、B1等對癥治療，實驗室及影像檢查結果未見明顯異常，但血氨值尤為異常，血漿置換、血液濾過后血氨仍未下降且病情進展迅速，經由MDT會診后考慮尿素循環障礙的遺傳代謝病，患者昏睡時血氨水平464μmol/L，結合既往癥狀推測患者入院前可能已存在血氨升高。
2.4 本例患者診治過程中的經驗 此類患者的管理主要是避免誘發高危因素，控制顱內壓、降低血氨、長期慢性管理包括終身飲食管理、蛋白質限制和高碳水化合物，補充必須氨基酸；當血氨升高時及時應用藥物治療，必要時行血液或腹膜透析；可考慮肝移植，消除尿素循環代謝異常［12-13］。
治療妊娠劇吐患者時通常會采用禁食水補液對癥治療，應用靜脈營養治療，但對于此類代謝病患者若補充氨基酸，可能會造成病情加重，尤其是補充尿素循環中涉及到的氨基酸，可加重惡性循環，詳見圖5。
國外報道3例產褥期發病的產婦經治療后，1例純合子患者產后7d死亡，1例純合子患者產后6個月完全康復，1例雜合子患者經血液透析后恢復良好［7］。該患者有1個基因突變位點c.1046T＞G，臨床意義未明，因未能留取父母血尿樣本，無法驗證基因突變來源［14］。研究發現，血氨在100～200μmol/L之間時，可能表現為興奮及行為異常；血氨在200μmol/L以上，出現意識障礙、驚厥；達到400μmol/L將出現昏迷、呼吸困難，甚至猝死；因此，早期發現并及時降氨對癥積極治療，會改善母胎預后。
2.5 CTLN1患者妊娠產前篩查和遺傳學診斷
CTLN1診斷困難，急性發病后常不可逆性加重，所以遺傳咨詢、產前診斷及新生兒時期的早期篩查、診治尤為重要。如有家族史，備孕期間應進行遺傳咨詢，進行植入前/產前診斷［15-16］。妊娠期需嚴格注意低蛋白飲食，如出現神經精神異常應監測血氨水平，結合母兒情況考慮是否繼續妊娠，新生兒需盡早進行遺傳代謝病篩查。
高危孕婦可在妊娠12周進行絨毛酶活性直接或間接測定、妊娠16～18周對羊水細胞進行直接分析
［17］，妊娠15～16周羊水中瓜氨酸濃度或瓜氨酸與鳥氨酸+精氨酸比值可作為補充檢驗［18］。對于可疑雜合子的產前診斷，需要聯合更多方法診斷，如連鎖分析、基因突變鑒定等進行DNA診斷［19］。即使是醫療資源豐富的中心，患有CTLN1的新生兒預后依然較差［20］。如胎兒高度懷疑瓜氨酸血癥，應遵從患者及家屬意愿決定是否終止妊娠。在保證孕婦安全的前提下可選擇繼續妊娠，在有救治能力的醫院分娩［6］，未能早期診治是導致不良預后發生的主要原因［5］，新生兒出生后應盡早進行血氨檢測、血串聯質譜、尿氣相質譜篩查，進行積極的診斷及預防性治療［15］。一旦發現血氨持續升高，及時進行血液或腹膜透析等降氨對癥治療，結合MRI檢查，DWI對于評估瓜氨酸血癥腦損傷的程度具有重要的作用，臨床醫生可根據影像學結果判斷預后，對已確診的患者應堅持長期隨訪［21-22］。
目前，國內CTLN1尚未作為常規篩查的遺傳代謝病，新生兒病例通常在高危家族及發病患者中發現［23-26］。
該病例為我們在臨床診斷、治療上提供經驗，如遇妊娠、產褥期孕產婦不明原因的惡心嘔吐、出現異常精神行為、驚厥、頭痛［27］等癥狀，應進行血氨檢測。如發現高血氨癥，除外肝臟病變，腦部病變及感染性疾病后，可考慮罕見遺傳代謝病，應盡早進行多學科會診，完善相關檢查作出診斷，積極對癥治療，改善母兒預后。
參考文獻 略