冷球蛋白血癥最大特點是在低溫條件下球蛋白發生沉淀，尤其在I型冷球蛋白血癥中更是重要的發病機理之一。多種因素如pH、溶劑離子強度和Ig結構特性等均可影響冷沉淀，但機理尚不清楚。免疫復合物沉積是混合性冷球蛋白血癥的主要致病機理，其在血管和組織中沉積并激活補體引起彌漫性血管炎，故常累及皮膚、腎及關節、淋巴結、肝脾和神經系統損害。患者的網狀內皮系統不能有效清除免疫復合物，致使其在組織中沉積的時間延長。在這一部位，IgM的多價性使更多的抗原—抗體復合物聚集而致免疫復合物增多，同時局部因素如低體溫及高蛋白濃度有助于這一作用；此外，由于補體被免疫復合物激活后，無調理作用，使C3、C4固定在周圍組織，導致組織損傷，其它如低補體血癥、紅細胞表面補體受體1降低和免疫復合物本身的特征最終都使免疫復合物清除率降低，而導致更嚴重而持久的組織損傷。病理變化：表皮無明顯變化，真皮及皮下組織小血管內有嗜酸性無定形均一的蛋白性物質沉著，栓塞血管。可以是白細胞碎裂性血管炎，也可以是混合性或淋巴細胞性血管炎。受累血管常是細靜脈，位于真皮乳頭層至皮下組織。