關于藥物分析降解實驗心得

今天我們說說5種條件下的降解實驗及深入的討論降解實驗，是否可以參照破壞試驗?破壞試驗的目的是什么?實驗條件的設置要注意什么?等等問題。

降解實驗也就是通過高溫、酸、堿、氧化等實驗條件對其產品進行產物降解，也屬于破壞性實驗，主要看都能產生哪些雜質。

1、酸降解試

一般選擇0.1N的鹽酸，在室溫或加熱條件下進行考察。酸液的濃度、考察的溫度與時間均可根據具體品種，在前期預試驗的基礎上靈活確定。

2、堿降解試驗

一般選擇0.1N的氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進行考察。堿液的濃度、

考察的溫度與時間均可根據具體品種，在前期預試驗的基礎上靈活確定。

3、高溫降解試驗

可分別在固體和溶液狀態下進行考察，具體的考察溫度與時間均可根據具體品種，在前期預試驗的基礎上靈活確定。例如，可分別在60、80℃考察30天，或在130℃考察8小時。

4、光降解試驗

可分別在固體和溶液狀態下進行考察，具體的光強度與考察時間可根據具體品種，在前期試驗的基礎上靈活確定。例如，可按照ICH的Q1B指導原則進行2個循環的考察：先經一百二十萬勒克斯(Lx)×小時的冷白熒光燈照射，再經200瓦小時/平方米的紫外熒光燈照射。

5、氧化降解試驗

主要在溶液狀態下進行考察，氧化劑可采用飽和的氧氣或不同濃度的雙氧水，分別在室溫或加熱條件下進行考察。

在以上試驗結束后，應根據試驗的目的與結果，總結得出明確的結論：藥品在各種條件下的穩定特性、降解途徑與降解產物，有關物質分析方法是否可用于檢查降解產物等。

降解試驗可以參照破壞性反應的做法，就是在工藝極端的情況下看看產品的耐受性如何，雜質的變化。

關于破壞的目的

我認為強降解實驗要根據具體品種的合成工藝和實際儲存條件來確定強降解實驗的條件，不是像作業本似得的為了破壞而破壞，有必要思考一下：我們破壞的目的是什么?

破壞是為了了解API的可能的降解途徑，這可以幫助我們在處方工藝時注意某些條件可能的影響。

例如API光解、溫度敏感，酸敏感，那么在處方工藝需注意光強度、溫度的適宜，以及處方中酸輔料或者堿性輔料可能的影響，其次則是對于分析方法的考察，也可以認為是一種適用性的，破壞的物料平衡可以檢查分析方法是否存在漏檢或者降解產物的校正因子不合適。 二次破壞這個是可以接受的。另外，破壞的條件也需要結合實際情況，因為藥物的流通期至少2年，適當的酸堿破壞只是為了檢出可能的存在的降解產物。

破壞試驗的極限條件

1、在選定的破壞條件下，藥物應有一定量的降解。雖然不是每一種破壞性條件都使藥物產生降解產物，但一般情況下，很少有一種化合物對每一種破壞性試驗條件都穩定，因此，可以通過試驗，選擇合適的條件，如提高酸、堿、氧化的濃度或者通過加熱等，使藥物降解。

2、對于采用HPLC法測定降解產物時，以主成分計算，一般降解10%左右。應采用有效的方法對降解產物進行檢測，關注測定的回收量，通常應達到90%左右，證明檢測方法的有效性。

3、 對于破壞性試驗時降解量較大的降解產物，建議結合穩定性研究中加速試驗和長期試驗的具體雜質數據，參考ICH對新原料藥中雜質的規定(每日服用最大劑量不超過2克時，鑒定閾值為0.10%;每日服用最大劑量超過2克時，鑒定閾值為0.05%)。

4、 必要時進行定性分析，并作為已知雜質，根據安全性數據，采用已知雜質對照，確定合理的限度，訂入質量標準。不能采用已知雜質進行對照時，可通過測定降解產物、主成分在測定波長處的吸收系數，分析兩者的差異。若兩者吸收系數相差較大時，建議采用響應因子校正后進行有效控制;如果兩者吸收系數相差較小，建議采用自身對照法或峰面積歸一化法進行有效控制。

原料藥一般可直接選固體進行破壞，有時需要對比一下固體和溶液的差異。

1、強酸破壞試驗

一般選擇1N的鹽酸1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。酸液的濃度、考察的溫度與時間均可根據具體品種和破壞強度靈活確定。

2、強堿破壞試驗

一般選擇1N的氫氧化鈉溶液1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。堿液的濃度、考察的溫度與時間均可根據具體品種和破壞強度靈活確定。

3、高溫破壞試驗

根據熔點和目標制劑選擇溫度。熔點高的、要做注射劑的，一般選擇150℃破壞0.5h。熔點低的一般選105℃或90℃破壞0.5h或1h。

4、強光破壞試驗

一般是1200000Lx冷白熒光燈照射10天，或再同時加200瓦的紫外熒光燈照射(較少采用)。

5、強氧化破壞試驗

一般選擇30%雙氧水1ml，在水浴60℃條件下破壞1h不等。雙氧水的濃度、考察的溫度與時間均可根據具體品種和破壞強度靈活確定。

破壞的結果以主峰降解5~20%為宜，根據經驗，降解5~10%更佳。降解太劇烈了，也沒必要;如果在已經很劇烈的條件下仍不降解或降解很弱，那么適可而止就行了，不要強求。