通過細胞培養和實驗動物研究，認為Ara-C產生耐藥的機理如下：
（1）細胞攝取Ara-C的量減少——由于跨膜核苷酸傳導系統的損傷，常規劑量的Ara-C不能充分進入細胞內；
（2）細胞內參與Ara-C代謝的酶異常，使Ara-CTP形成減少——如脫氧胞核苷激酶缺乏，胞核苷脫氨酶太高。去磷酸化作用增加或Ara-CTP在細胞代謝增加，亦可使Ara-CTP減少；
（3）DNA多聚酶變異，對Ara-CTP不敏感，甚或有抑制；
（4）增殖期細胞群減少，產生動力學耐藥。
