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　　2013年8月30日，中科院神經科學研究所胡海嵐研究組在《科學》雜志發表了題為《外側韁核中的βCaMKII介導抑郁癥的核心癥狀》的研究文章。文章通過蛋白定量質譜分析，腦區定點基因表達，電生理以及行為學等手段發現并證明了鈣調蛋白激酶家族成員βCaMKII在抑郁核心癥狀的形成中起關鍵作用。

　　現代社會中，抑郁癥的發病率越來越普遍，并且成為影響人類生活最嚴重的精神疾病之一，但人們對于抑郁癥的成因一直沒有明確的認識。最新的觀點認為抑郁癥的成因主要是大腦在響應外界刺激比如壓力時因為某些分子及細胞水平的可塑性變化，最終導致特定大腦環路的神經活動發生了病理性的改變。近年來，外側韁核(LHb)，作為從前腦邊緣系統向眾多中腦單胺能中心傳遞信息的核心腦區，被認為是研究抑郁癥病理以及治療的關鍵區域。神經影像學以及抑郁動物模型中的研究表明，在抑郁狀態下韁核的代謝過度興奮，并且韁核神經元的突觸傳遞效率與動作電位輸出均出現增強。對于這些現象背后分子機制的研究將對進一步認識以及治療抑郁癥有著非常重要的意義。

　　在這項研究中，胡海嵐研究組的博士生李坤，周濤首先與美國Scripps 研究所John Yates實驗室的廖魯劍及Catherine Wong合作，使用蛋白定量質譜在天生抑郁大鼠模型(由美國Fritz Henn教授提供)的韁核中篩選出了一系列表達異常的分子，并經過western免疫印記技術確認了βCaMKII在抑郁動物模型的外側韁核中表達顯著上調。

　　為了進一步明確βCaMKII表達變化與抑郁表型的關系，李坤與周濤構建了高效的病毒載體并在老鼠的外側韁核進行定點注射，結果表明在外側韁核過表達βCaMKII可以誘導正常老鼠在糖水偏好實驗與強迫游泳實驗中表現出快感缺失與行為絕望等抑郁癥的核心癥狀。這一誘導作用具有亞型特異性，因為過表達 CaMKII家族的另一亞型分子aCaMKII并不會引起抑郁癥狀。電生理記錄顯示，過表達βCaMKII后外側韁核神經元的突觸傳遞與動作電位輸出也明顯增強。反之，如果利用RNA干擾技術降低抑郁動物模型的外側韁核中βCaMKII的水平，則可以逆轉這些動物的抑郁行為表型。同時，降低βCaMKII 的激酶活性以及阻斷βCaMKII的下游分子谷氨酸受體GluR1也可以達到同樣的抗抑郁效果。

　　該研究提示了這樣一種模型，在外側韁核中βCaMKII的表達上調通過促進GluR1上膜等變化導致韁核的過度興奮，從而增強了對下游腦區腹側被蓋區VTA與中縫背核DR的抑制，進而導致了快感缺失與行為絕望等抑郁的核心癥狀 。這項研究工作結合了分子、行為和電生理等多層面手段，首次確定了βCaMKII是導致韁核過度興奮和抑郁表型的關鍵分子，為理解抑郁癥的發病機理以及治療抑郁癥的核心癥狀提供了新的視角和分子靶點。

　　該課題主要由博士生李坤，周濤在胡海嵐研究員指導下共同完成，其他合作者包括技術員楊忠飛，Roberto Malinow博士(UCSD)等。課題受科技部973項目，中國科學院先導計劃，中國科學院百人計劃，神經科學國家重點實驗室，國家杰出青年基金以及上海市浦江人才計劃等資助。