4月26日，中國科學院上海藥物研究所研究員余學奎、羅成團隊合作，利用冷凍電鏡技術分別解析了HECT型泛素連接酶家族E6AP蛋白、人乳頭瘤病毒（HPV）的癌蛋白E6結合E6AP不同構象復合物的結構，并結合分子動力學模擬分析和生化實驗，系統揭示了E6AP活性動態調控的分子機制。相關研究發表于《自然—通訊》。
E6會劫持E6AP的泛素連接酶活性，導致腫瘤抑制因子p53的異常泛素化與降解，其結果與多種HPV陽性癌癥的發生發展有關。此外，E6AP活性的缺失/減弱和增強分別與天使綜合征、自閉癥譜系障礙有關。
研究團隊利用冷凍電鏡技術，解析了E6AP/E6二元復合物的高分辨率結構，發現了復合物新穎的組裝模式，并成功捕獲五種不同狀態的空間構象，提示復合物結構代表了泛素轉移的構象連續體。功能實驗進一步揭示了E6AP實現底物泛素化的結構基礎，在此基礎上解析了E6AP全長單體的冷凍電鏡結構。
基于此，研究團隊首次提出E6對E6AP酶活性的動態調節機制，并發現一些與天使綜合征和自閉癥譜系障礙相關的E6AP突變位于該延伸的α1-helix區域，提示出這些突變可能影響α1-helix的穩定性，進而導致E6AP功能障礙。
圖片來源于《自然—通訊》
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47586-w
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