隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在非小細胞肺癌（NSCLC）中的廣泛應用，以皮疹、甲溝炎、腹瀉、肝臟損害和間質性肺疾病等不良反應日益受到臨床醫師及患者的關注。現將1例NSCLC患者應用吉非替尼后致毛發變黑的特殊不良反應報告如下。
病例簡介
患者男性，79歲。患者于2014年4月無意中發現左頸部一花生米大小腫物，無疼痛，無發熱、咳嗽、咯血、胸痛、氣短。
2014年6月1日行針吸細胞學檢查：伴有惡性細胞。胸部Ｘ線攝片示：左肺病灶。
患者于2014年6月15日進一步在西安唐都醫院行胸部CT檢查示：左肺上葉尖后段占位（最大橫截面范圍約70px×62.5px，CT值約33HU）；雙肺多發小結節病灶；左肺門腫大淋巴結轉移。ECT檢查示：第1、3、4、5胸椎及右肩胛骨多發骨轉移。患者既往伴高血壓病史２年，服用貝那普利片降壓治療。
最終診斷：（1）左肺NSCLC（Ⅳ期）；（2）高血壓病１級（中危組）。患者拒絕行抗腫瘤治療。
2014年7月19日于我院復查時左頸部腫物消失，胸部CT檢查示：左肺上葉及左肺門病灶略增大，雙肺多發小結節病灶增大。CA 199 55.91 U/ml，CA 125 43U/ml，CEA 31.21ng/ml。因患者拒絕化療，予以國產EGFR-TKI藥物埃克替尼治療。
9月3日復查CT示：左肺上葉病灶縮小（最大橫截面范圍約60.25px×40.5px），左肺門及雙肺小結節病灶縮小、消失，CEA 18.12 ng/ml，CA199、CA125正常。療效評價為部分緩解（PR），患者出現面部、胸背部、雙下肢痤瘡樣皮疹（２級）以及乏力。
后給予患者唑來膦酸４mg靜滴，每４周１次，治療骨轉移。因職工醫療保險報銷原因，患者于2014年9月換用吉非替尼，病情無進展，不良反應仍為皮疹、乏力。
2014年11月患者出現特異性毛發改變，頭發、眉毛、胡須、陰毛毛發由白色變為黑色或灰白色，眉毛變長（圖１）。
A：眉毛變黑、變長；B：頭發變黑、變灰；C：頭發變黑、變灰
圖1 口服吉非替尼后的毛發改變
查體示：雙下肢皮膚見散在米粒大小、紅色丘疹；淺表淋巴結未觸及腫大；口唇輕度發紺；雙肺呼吸音無異常，未聞及干濕性啰音；心率82次／分，心律不齊，頻發早搏；腹平軟，肝脾肋下未觸及。
2015年6月24日行胸部CT掃描示：左肺上葉病灶縮小（最大橫截面范圍約52.25px×34.25px），左肺門淋巴結縮小。CEA 4.15 ng/ml，CA199、CA125正常。2015年9月20日末次隨訪，患者病情持續緩解中，繼續口服吉非替尼。
討論
第１代選擇性EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，用于EGFR基因外顯子突變的NSCLC一線治療或化療后的二、三線治療，治療效果明顯改善。其機制在于藥物選擇性地與EGFR酪氨酸結構域特異性結合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化作用，阻斷癌細胞增殖、侵襲轉移、血管生成等相關的細胞信號傳導通路，從而抑制腫瘤進展。
第１代分子靶向藥物EGFR-TKI的不良反應主要包括痤瘡樣皮疹、皮膚干燥龜裂、毛細血管擴張、甲溝炎、毛發改變等皮膚及附屬器官病變，一般認為出現此類不良反應與更好的療效和更長的生存時間相關，但發生機制尚不明確。毛發改變發生率較低，為5％～6％，通常是可逆的，主要表現為脫發、睫毛粗長、面部多毛等，往往在應用EGFR-TKI 2個月后出現，停藥后恢復正常。
其機制可能是EGFR-TKI抑制了表皮生長因子（EGF）對毛囊發育和維持的作用。國內外報道的EGFR-TKI致毛發改變較為罕見。本例患者出現的特異性毛發改變包括頭發、眉毛、胡須、陰毛在內的多部位毛發由白色變為黑色或灰白色，并出現眉毛變長，但未出現卷曲、變細、變密、變脆，與既往的文獻報道不同。
從不良反應出現的時間分析，毛發改變主要是服用吉非替尼所致。推測原因是局部毛囊酪氨酸酶的含量增加，黑色素分泌增高，但吉非替尼引起該變化的具體分子信號通路不明。目前該患者繼續口服吉非替尼治療，疾病處于緩解期，毛發變化情況仍在觀察中。